Durante minha consulta com o Dr. Charles “Snuffy” Myers no início de 2010, ele definiu ketoconazole como um tratamento hormonal de “segunda linha”. De segunda linha significa, apenas, para ser usado como recurso quando o tratamento padrão de “primeira linha”, Lupron, não produz mais resultados.
Vale a pena? Parece que sim, mas como tantos outros remédios usados na luta contra este câncer, umas pessoas se beneficiam muito e outras nada e não sabemos como diferenciar entre as duas.
Uma pesquisa recente, feita no The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, em Maryland, afirma que compostos que têm como alvo o CYP-17 hydroxylase e lyase (não desista de ler, você verá os resultados), são usualmente empregados em forma seqüencial, um após o outro, e não conjuntamente em casos de cânceres metastáticos que não são mais afetados pelo tratamento de primeira linha. Quais são esses compostos? Ketoconazole e abiraterona, até agora.
O que eles fazem? Eles bloqueiam a biosintese andrógena feita pelo próprio tumor ou na glândula adrenal. Essa glândula também fabrica testosterona e quando a testosterona acaba, algumas células resistentes começam a fabricar a sua “gasolina” dentro do próprio tumor e continuam avançando. Por isso é que, quase sempre, o câncer acaba superando o tratamento hormonal de primeira linha, que perde o seu efeito. Ele passa a produzir o seu próprio combustível.
Essa pesquisa investiga a capacidade do ketoconazole em impedir que as células cancerosas fabriquem seu próprio combustível. Essa capacidade também é temporária e o ketoconazole também perde o seu efeito. Os pacientes foram tratados com o ketoconazole além do que vinham tomando, em doses de 200 a 400 mgs três vezes por dia.
Quanto tempo? Até que o câncer voltasse a avançar ou que o paciente não conseguisse suportar os efeitos colaterais. Estimaram, através de regressões estatísticas, quanto tempo levavam até o fim do efeito sobre o PSA e/ou até o avanço da doença, clinicamente definido.
Foram 114 pacientes que foram acompanhados na mediana (metade mais, metade menos) durante 31 meses – alguns durante apenas cinco e um chegou a 129 meses (mais de dez anos). Um em cada cinco pacientes sofreram toxicidade de graus três ou quatro – fadiga, problemas abdominais, náusea e tonteiras.
Quais os resultados?
Na mediana, foram oito meses até que o câncer voltasse a avançar, mas a variância foi enorme – de um mês a 129 meses.
Qual o efeito sobre o grosso dos pacientes? 54% tiveram uma redução no PSA ≥50%; os outros tiveram reduções menores.
Agora, a pergunta que só se pôde responder depois do experimento: quem responde melhor e quem responde pior? Os resultados do tratamento de primeira linha, anti-andrógeno eram os melhores preditores da eficiência do tratamento de segunda linha. Separando em grupos, os marcadores usados foram durante quanto tempo responderam ao tratamento (≥6 vs. < 6 meses), o PSADT (tempo que o PSA leva para dobrar), de ≥3 vs. < 3 meses, e quão avançada estava a doença, medida pela extensão da metástase, no esqueleto e nas vísceras. Dependendo dessas variáveis, o efeito dura mais ou menos e, lembremo-nos, pode variar de um mês a mais de dez anos.
O que esses resultados sugerem? Que o tratamento funciona melhor nos casos em que a doença avançou menos, que há fatores genéticos que influenciam o resultado, e que o tipo de câncer da próstata (lembrem que há 25 contabilizados até agora) também pesa.
Quanto mais saibamos, poderemos aconselhar melhor o uso desses tratamentos de segunda linha. Até agora, com os dados que conseguimos, há muita variação, o que justifica a política de vários médicos: manda brasa!
GLÁUCIO SOARES
IESP/UERJ
PS – terça regressarei aos Estados Unidos para ver se continuo com o tratamento atual ou se passo para um mais pesado. Agradeço orações e boas vibrações, pensamentos positivos, de qualquer religião.
Arquivo da categoria: ketoconazole e câncer
A consulta com o Dr. Meyers
A van, Ford 1993, equipada para acampar é confortável e agradável. É fácil de dirigir, exceto inicialmente, nos momentos em que tive que dar marcha à ré.
As estradas pequenas, no inverno são bonitas. Infelizmente, a comida de beira de estrada é…a comida de beira de estrada. O estomago e o intestino sofrem durante a viagem e a dieta vai para o brejo.</span>
O estado de espírito de quem tem uma doença incurável e está indo a um médico deve variar muito. Eu consegui curtir parcialmente a viagem, mas ia com esperança. Na clínica, durante todo o tempo que passei lá (umas três horas) vi apenas um ou dois pacientes. Já deu para ver o grau de apreensão em um deles, fiel e importantemente acompanhado pela esposa ou companheira.
Mas não dá para para não curtir (um pouquinho, pelo menos) o visual de estradas pequenas, cercadas de árvores, no meio da neve.
Estrada e mais estrada
Estrada e mais estrada
A chegada mostra uma casinha simpática, simples, com estacionamento para poucos carros. Não é uma operação industrial. Feita, como tantas casas (e universidades) americanas, de tijolinho aparente.
A chegada é marcada por uma placa simples. Depois de quase três dias na van (rebatizada de school bus) pelo meu filho, foi um alívio chegar ao lugar certo.
As estradas pequenas são mais bonitas
Aqui dentro vi um tipo de atendimento ao paciente muito diferente do usado nos Estados Unidos onde somos primeiro recebidos por uma enfermeira, que pesa, tira a pressão, temperatura etcx. Um primeiro e importante cuidado – a pressão é tirada duas vezes, além do que a enfermeira pergunta se essa é a pressão habitual. Ela mostra consciência da chamada “white coat syndrome”: a pressão aumenta na presença de médicos etc. Estava lá por 180, na segunda por 160 e eu aduzi que poderia reduzí-la em outros vinte pontos.
Visitei o AIDP no dia anterior, turbinado pela insegurança de não me perder, chegar atrazado, essas coisas. Uma das secretárias estava preparando o meu dossier. Quando cheguei no dia seguinte vi um senhor baixo, sem gordura para mostrar, de cabelos brancos estudando uns records que eu sabia serem os meus.
Perto, estradas menores, mais curvas e mais beleza
O Dr. Meyers é simpático, agradável. Me tratou com o respeito de quem tem uma doença grave, considerada incurável, que ele também teve ou tem.
Muitos dos suplementos que eu usava ele desaconselhou porque não confiava no fabricante. Traçou um plano de ação que consistia em me preparar para uma terapia hormonal(que deveria ser chamada de anti-hormonal) porque ela tem muitos efeitos colaterais. Há uma diferença em relação ao procedimento habitual, que consiste em iniciar a terapia e aconselhar o paciente a tomar essas e aquelas medidas: ela prepara o paciente e depois inicia a terapia – nos casos em que é possível esperar um pouco. É onde estou e é minha responsabilidade atingir as metas marcadas, ajudado por muitos remédios, mas com compromisso com uma dieta mediterrânea e muito exercício.
O AIDP - uma casinha desprentensiosa com estacionamento para poucos carros
O AIDP - uma casinha desprentensiosa com estacionamento para poucos carros
Dr. Meyers me convenceu de algumas coisas, particularmente de que a relação custo/benefício da terapia hormonal pode ser menor e precisa de especificação. A duração do efeito dos tratamentos varia muito e varia de acordo com a doença do paciente e os procedimentos adotados anteriormente.
Os famosos 18 meses de atuação se referem com a próstata, metástase generalizada e que ainda tem a próstata. Análise patológica mostra que metade do crescimento do câncer depois da terapia se inicia na próstata. Nos casos em que houve metástase para os nódulos linfáticos e houve prostatectomia o efeito dura dez anos em 50% a 95% dos casos, dependendo do estudo e da publicação. No caso dos que preservaram a próstata em metade dos casos a terapia hormonal fracassa aos 7-8 anos.
Nos pacientes com metástase generalizada e com sintomas, o efeito é reduzido: em metade dos casos a doença volta a crescer em 8 a 9 meses.
A lição: dependendo do paciente, a duração dos benefícios da terapia hormonal varia de menos de oito a nove meses a mais de dez anos.
Continuarei relatando essa experiência para beneficiar o leitor. Porém, estou preocupado com um grande número de leitores com acesso à internet mas sem capacidade analítica e com um nível educacional muito baixo. Pediria a cada um dos pacientes mais informados e seus familiares que divulgassem o conhecimento que adquiriram (rão) aqui e em outras fontes entre os que não conseguem entender o que escrevemos.
A placa que garante que chegamos ao lugar certo
Ir ao Dr. Meyers não sai barato. Ele não aceita o seguro tradicional do Medicare (tem um contrato de não aceitação) e custa 350 dólares por cada meia hora. Minha entrevista durou duas horas e o custo total foi de mil e quatrocentos dólares. Uma viagem que eu planejava foi para o espaço. Valeu a pena.
Fase II da abiraterone – mais um aumento na sobrevivência
Há uns meses, notícias exageradas a respeito da abiraterone causaram reboliço e uma onda de otimismo entre nós, pacientes. Em três dias, vários desmentidos. Era tudo um grande exagêro.
Agora, mais resultados da pesquisa, que continuou. O acetato de abiraterone produziu dois bons resultados: os pacientes toleraram bem o remédio e o remédio deu os resultados esperados, ainda que não o boa-oba da mídia daqueles meses. Trabalharam dois grupos de pacientes, ambos já não respondiam ao tratamento hormonal. Qual a diferença? Um não tinha tomado quimo e outro já tinha sido tratado com docetaxel. Os pesquisadores inibiram um enzima, CYP17, que parece estimular o câncer. A abiraterone, afirmam, é dez vezes mais potente que o ketoconazole, que é um inibidor-padrão de CYP17. A dose administrada foi de mil mg diariamente – nos dois grupos.
Trataram 54 pacientes que não tinham feito quimo e 34 que tinham sido tratados. Nos dois grupos a doença voltara a avançar. O PSA médio no primeiro era 75 e 536 no segundo, variando de 9 a 964 e de 26 a 10.325 ng/mL. Cânceres muito avançados, portanto.
Como sempre, uma das medidas do sucesso era uma redução no PSA. Usaram 50%, no mínimo, juntamente com outros critérios, como mudanças visuais (raios-x etc.) e o número das células cancerosas circulando no sangue, chamadas de CTC. Depois de três meses, os resultados foram os seguintes:
- em 67% dos que não tinham passado pela quimo (casos um pouco menos avançados), o PSA declinou, como desejado;
- no grupo que já tomara docetaxel, a resposta foi de apenas 38%, bem menor do que no grupo anterior;
- A pesquisa foi inteligente e interdisciplinar;
- Os pacientes com níveis mais altos de DHEA (dehidroepiandrosterona), de sulfato de DHEA e de estradiol no sangue responderam muito melhor (RRs de 4,84; 3,6 e 4,6, respectivamente).
Na minha leitura não-autorizada, elevar os níveis dessas substâncias no sangue maximiza o efeito da abiraterone.
A sobrevivência também variou muito, pois foi muito maior entre os com baixo CTC no sangue (<5/7.5 mL) do que entre os com nível médio (5 a 49/7.5 mL) e do que entre os com nível alto (>=50/7.5 mL). No primeiro grupo não foi possível calcular a mediana porque a metade ou mais ainda não morrera; nos outros grupos a mediana foi de 496 e de 308 dias (10 meses). Metade morreu até essas datas e a outra morreu depois, ou continuava viva. A importância das CTC`s é evidente quando comparamos com os com muitas CTCs. A mediana da sobrevivência nos com baixo foi de 551 dias, contra 195 dias do segundo, que é pouco mais de seis meses, sugerindo a inteligência de tomar a abiraterone mais cedo, antes de que a necessidade de tomar o docetaxel seja premente. Agora os pesquisadores avançarão para uma pesquisa Fase III.
A abiraterone não é a cura do câncer de próstata. Ela é mais um medicamento que estica ainda mais a vida dos pacientes nos que o tratamento hormonal não dava mais resultado e até entre aqueles em que o docetaxel também tinha perdido eficácia.
Os inibidores de Cox-2 dão uma ajuda depois da terapía hormonal
Os autores relatam o caso de um homem com 53 anos que, como tantos, não fazia seu exame anual. Quando descobriu o câncer porque tinha dor nas costas e disuria, o PSA estava em 522 ng/mL. Uma biópsia confirmou o câncer, com um escore Gleason de nove. Um scan dos ossos demonstrou metástase óssea. Um tratamento hormonal foi aplicado (bicalutamida e um “luteinizing hormone–releasing hormone”). Em seis meses o PSA baixou para 4.04 ng/mL. Porém, nove meses depois do início do tratamento voltou a crescer, atingindo 22,32 ng/mL e continuou crescendo, chegando a 37,46 ng/mL no mês seguinte. O tratamento foi interrompido porque, às vezes, a interrupção provoca uma melhoria. Porém, o PSA cresceu mais, chegando a 58.44 ng/mL,. Nova terapia, com doses altas de ketoconazola (200 mg 3 vezes por dia) e hidrocortisona (20 mg/d). Não funcionou. Mais um mes e o PSA foi a 79,78 ng/mL e a dor nas costas voltou e piorou. O paciente não quiz fazer químio.
Foi aí que começou o tratamento com um inibidor de Cox-2, Celecoxib (que foi parcialmente retirado do mercado devido às complicações cardio-vasculares que causava). Foram 200 mg/dia. Acabou a dor e o PSA decresceu: em dois meses voltou a 5,48 ng/mL (lembrem que estava em 522 quando foi diagnosticado). Quatro meses depois, o PSA voltou a crescer, chegando a 11,52 ng/mL. Nova tentativa, aumentando a dose para 200 mg duas vezes por dia, o que provocou uma pequena baixa do PSA, para10.4 ng/mL. Depois de seis meses de tratamento, o tratamento com Celecoxib foi interrompido porque o PSA saltou para 22,8 e as dores voltaram. O tratamento “ganhou” vários meses para o paciente.
Os inibidores de COX-2 (celecoxib é um deles) atuam contra o câncer de próstata. Isso havia sido demonstrado in vitro e in vivo. Num teste clínico com apenas 24 pacientes avançados uma dose maior de celecoxib (400 mg uma ou duas vezes por dia) reduziu a taxa de crescimento do PSA e estabilizou ou reduziu o PSA em 11. Outro teste clínico com 18 pacientes que já não respondiam à terapia hormonal, a combinação de docetaxel e celecoxib (dose massiva de 400 mg duas vezes por dia) estabilizou ou melhorou o PSA 65% dos casos.
Esse texto foi baseado em carta de Guru Sonpavde e Teresa G. Hayes, do Baylor College of Medicine
Os inibidores de Cox-2 dão uma ajuda depois da terapía hormonal
Os autores relatam o caso de um homem com 53 anos que, como tantos, não fazia seu exame anual. Quando descobriu o câncer porque tinha dor nas costas e disuria, o PSA estava em 522 ng/mL. Uma biópsia confirmou o câncer, com um escore Gleason de nove. Um scan dos ossos demonstrou metástase óssea. Um tratamento hormonal foi aplicado (bicalutamida e um “luteinizing hormone–releasing hormone”). Em seis meses o PSA baixou para 4.04 ng/mL. Porém, nove meses depois do início do tratamento voltou a crescer, atingindo 22,32 ng/mL e continuou crescendo, chegando a 37,46 ng/mL no mês seguinte. O tratamento foi interrompido porque, às vezes, a interrupção provoca uma melhoria. Porém, o PSA cresceu mais, chegando a 58.44 ng/mL,. Nova terapia, com doses altas de ketoconazola (200 mg 3 vezes por dia) e hidrocortisona (20 mg/d). Não funcionou. Mais um mes e o PSA foi a 79,78 ng/mL e a dor nas costas voltou e piorou. O paciente não quiz fazer químio.
Foi aí que começou o tratamento com um inibidor de Cox-2, Celecoxib (que foi parcialmente retirado do mercado devido às complicações cardio-vasculares que causava). Foram 200 mg/dia. Acabou a dor e o PSA decresceu: em dois meses voltou a 5,48 ng/mL (lembrem que estava em 522 quando foi diagnosticado). Quatro meses depois, o PSA voltou a crescer, chegando a 11,52 ng/mL. Nova tentativa, aumentando a dose para 200 mg duas vezes por dia, o que provocou uma pequena baixa do PSA, para10.4 ng/mL. Depois de seis meses de tratamento, o tratamento com Celecoxib foi interrompido porque o PSA saltou para 22,8 e as dores voltaram. O tratamento “ganhou” vários meses para o paciente.
Os inibidores de COX-2 (celecoxib é um deles) atuam contra o câncer de próstata. Isso havia sido demonstrado in vitro e in vivo. Num teste clínico com apenas 24 pacientes avançados uma dose maior de celecoxib (400 mg uma ou duas vezes por dia) reduziu a taxa de crescimento do PSA e estabilizou ou reduziu o PSA em 11. Outro teste clínico com 18 pacientes que já não respondiam à terapia hormonal, a combinação de docetaxel e celecoxib (dose massiva de 400 mg duas vezes por dia) estabilizou ou melhorou o PSA 65% dos casos.
Esse texto foi baseado em carta de Guru Sonpavde e Teresa G. Hayes, do Baylor College of Medicine
Quando todos os tratamentos já falharam: mais uma extensão da vida!
À vista: mais uma esticada na vida dos pacientes. A Cougar Biotechnology revelou em detalhe os resultados de testes (Fase I e Fase II) de um medicamento chamado CB7630 (abiraterone acetate) em quatro apresentações verbais.
Até quatro anos quando a terapia hormonal já não surtia efeito, não havia nada a fazer exceto reduzir o sofrimento. De lá para cá, passou a ser usado o docetaxel (Taxotere). Porém, o docetaxel também perdia eficácia após algum tempo e o câncer voltava a crescer. Inicialmente, o docetaxel aumentava a esperança de vida em alguns meses: quatro meses na mediana. Aperfeiçôamentos no docetaxel e o uso de outras substâncias que o tornavam mais eficaz levou a sobrevivência mais longe.
Agora o acetato de abiraterona parece que pode empurrar a sobrevivência mais longe.
Uma das apresentações se baseou num teste com 24 pacientes MUITO adiantados. Todos com evidência radiológica da metástase, sendo que 92% com evidência de metástase óssea com dez lesões ou mais. Quatro tinham metastases no fígado e 8 nos nódulos linfáticos. Lembro aos leitores que, por exemplo, metástase no fígado significa células cancerosas da próstata que se instalaram e cresceram no fígado e não câncer do fígado, cujas células são diferentes. Esses pacientes receberam o CB7630 em combinação com pequenas doses de prednisona, uma vez por dia, por via oral.
O que aconteceu?
Há dados usáveis para 23 dos 24 pacientes. O PSA baixou 50% ou mais em 48% – é uma baixa considerável, sobretudo nesse estágio avançado e o PSA foi reduzido em 90% ou mais em quatro pacientes. Dos 24 pacientes, cinco são recentes (mais de dois meses); seis estão no programa há mais de seis meses e óutros seis há mais de oito meses.
Dos 12 pacientes com metástase óssea, em nove o câncer não regrediu e em três o câncer regrediu. Parece ser um medicamento cujo efeito é neutralizar temporariamente o avanço do câncer, com alguns casos de regressão do câncer. Os níveis de testosterona baixaram em todos mas baixaram mais onde estavam mais elevados.
Até quatro anos quando a terapia hormonal já não surtia efeito, não havia nada a fazer exceto reduzir o sofrimento. De lá para cá, passou a ser usado o docetaxel (Taxotere). Porém, o docetaxel também perdia eficácia após algum tempo e o câncer voltava a crescer. Inicialmente, o docetaxel aumentava a esperança de vida em alguns meses: quatro meses na mediana. Aperfeiçôamentos no docetaxel e o uso de outras substâncias que o tornavam mais eficaz levou a sobrevivência mais longe.
Agora o acetato de abiraterona parece que pode empurrar a sobrevivência mais longe.
Uma das apresentações se baseou num teste com 24 pacientes MUITO adiantados. Todos com evidência radiológica da metástase, sendo que 92% com evidência de metástase óssea com dez lesões ou mais. Quatro tinham metastases no fígado e 8 nos nódulos linfáticos. Lembro aos leitores que, por exemplo, metástase no fígado significa células cancerosas da próstata que se instalaram e cresceram no fígado e não câncer do fígado, cujas células são diferentes. Esses pacientes receberam o CB7630 em combinação com pequenas doses de prednisona, uma vez por dia, por via oral.
O que aconteceu?
Há dados usáveis para 23 dos 24 pacientes. O PSA baixou 50% ou mais em 48% – é uma baixa considerável, sobretudo nesse estágio avançado e o PSA foi reduzido em 90% ou mais em quatro pacientes. Dos 24 pacientes, cinco são recentes (mais de dois meses); seis estão no programa há mais de seis meses e óutros seis há mais de oito meses.
Dos 12 pacientes com metástase óssea, em nove o câncer não regrediu e em três o câncer regrediu. Parece ser um medicamento cujo efeito é neutralizar temporariamente o avanço do câncer, com alguns casos de regressão do câncer. Os níveis de testosterona baixaram em todos mas baixaram mais onde estavam mais elevados.
Ver Identification of an androgen withdrawal responsive phenotype in castrate resistant prostate cancer (CRPC) patients treated with abiraterone acetate (COU-AA-BMA)
Outra apresentação se refere a 30 pacientes, dos quais 19 tinham sido tratados com
ketoconazole, um medicamento que é usado na terapia hormonal depois que o primeiro medicamento perde eficácia. O ketoconazole tinha funcionado, reduzindo o PSA em mais de 50% em 16 dos 19 pacientes. Eventualmente, o tratamento com ketoconazole foi abandonado por todos seja porque perdeu a eficácia seja porque os efeitos colaterais foram muito pesados. Observo que a curava do ketoconazole segue o conhecido padrão: reduz o PSA de muitos mas, eventualmente, o câncer volta a crescer, além de que os efeitos colaterais não são aceitáveis por alguns pacientes.
O que aconteceu?
Os pacientes foram tratados com CB7630 e prednisona e os resultados são parecidos com os relatados acima.
No conjunto perto de metade dos pacientes tiveram uma redução do PSA de 50% ou mais.
Foram quatro grupos de testes. Num deles, com 34 pacientes, o tempo mediano para que a doença voltasse a progredir foi de 161 dias, quase seis meses. Lembro que mediana significa que metade dos pacientes viu o câncer progredir antes de 161 dias e outra metade depois de 161 dias. Alguns pacientes não apresentaram melhoras e, em outros, o câncer demorou muitos meses para voltar a avançar.
É cura? De jeito nenhum!
É progresso? Certamente, pois empurra o crescimento do câncer – no caso de alguns pacientes para muitos meses depois.
Ver outras apresentações:
Impact of prior ketoconazole therapy on response proportion to abiraterone acetate, a 17-alpha hydroxylase C17,20-lyase inhibitor in castration resistant prostate cancer (CRPC) (COU-AA-002)
Preliminary phase II results of abiraterone acetate in patients with castration resistant metastatic prostate cancer after failure of docetaxel-based chemotherapy (COU-AA-004)
Esse teste está sendo efetuado em vários lugares dos Estados Unidos e da Grã- Bretanha. É evidente, pelos resultados apresentados, que os pacientes que participaram do teste – na média – congelaram o avanço do câncer por vários meses. Nossos médicos e instituições precisam estabelecer contatos com centros de pesquisa, empresas farmacêuticas e universidades para que pacientes brasileiros possam participar de testes clínicos, particularmente quando não há mais nada a fazer exceto torcer para que a doença não avance ainda mais.
Ver também
Anti-tumor activity of abiraterone acetate (AA), a CYP17 inhibitor of androgen synthesis, in chemotherapy naive and docetaxel pre-treated castration resistant prostate cancer (CRPC) (COU-AA-001 and COU-AA-003) por Dr. Johann S. DeBono do The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, no Reino Unido.
A empresa Cougar Biotechnology tem um site:
Câncer de próstata sem medo 