Grande esperança contra a metástase óssea

Enquanto não encontramos um medicamento que cure o câncer da próstata, o máximo que podemos esperar são medicamentos que aumentam a sobrevivência e/ou medicamentos que melhoram as condições de vida dos pacientes.

Uma das metástases mais dolorosas é a óssea que também é a mais comum no caso do câncer da próstata. Nesse sentido, estamos dando os primeiros passos para o que poderá ser a melhor novidade no campo em algum tempo.

De que se trata? De um inibidor de uma enzima chamada de Tyrosine kinases.

O que elas fazem? Elas transferem um grupo de fosfatos para uma proteína numa célula. Ela parece funcionar como um interruptor que liga ou desliga várias funções celulares. Essas kinases podem sofrer mutações e congelar na posição positiva do interruptor o que provoca um crescimento anormal das células.

É por isso que alguns inibidores da kinase, como a imatinib, são usados como tratamentos contra alguns cânceres.

O que aconteceu nessa pesquisa? Em 85% dos pacientes houve uma redução das metástases ósseas e todos já não respondiam à terapia anti-hormonal. Nesse estudo foi usado um inibidor de espectro amplo.

Os resultados referentes a 62 pacientes mostram que em apenas um a doença não melhorou nem ficou estável.

Os pesquisadores usaram três marcadores – digamos três linhas de chegada:

• Redução na dor;
  
• Redução no uso de narcóticos;
  
• Indicadores de mudança óssea.
  

Eles foram acompanhados por doze semanas. Durante esse período, ¾ dos pacientes tiveram controle sobre a doença.

Como os resultados foram excelentes, o medicamento também foi aplicado aos membros do grupo controle.

O medicamento se chama to cabozantinib (XL184) e seus resultados beneficiaram pacientes de câncer da mama, da tireóide, dos rins e do melanoma.

O grupo pesquisado também era avançado. Dos cem com dados suficientes, metade tinha doença nas vísceras; 88% nos nódulos linfáticos; 78% tinha metástase óssea e metade tinha dor óssea significativa.

Nem todos os resultados foram maravilhosos. Um em dez parou o tratamento porque a doença continuou avançando; e em nove os efeitos colaterais foram pesados. No total, 26 dos cem interromperam o tratamento.

Dos 62 pacientes com ossos escaneados antes e depois, 85% tiveram uma resolução parcial das lesões e, em vários casos, resolução completa. As lesões sumiram.

Dois em três dos que tinham dores ósseas demonstraram melhorias nas primeiras seis semanas de uso do medicamento.

Os efeitos colaterais mais sérios foram fadiga (3/4 dos pacientes), perda de apetite (metade), diarréia e náusea (quase metade) etc. Os efeitos colaterais foram muito “comuns, mas não sérios”.

É importante sublinhar que esse medicamento age contra a metástase óssea mas não age contra os tumores originais – não cura. No câncer da próstata, no qual uma parte substancial das dores e das mortes está ligada à metástase óssea, é uma promessa que, se concretizada, melhorará radicalmente as condições de vida de muitos pacientes.

Há, para mim, um problema sério, ainda que comum: os resultados foram apresentados pela Exelixis e alguns dos autores declararam vinculações financeiras com a empresa. A declaração é obrigatória e comum. Agora resta esperar por uma pesquisa Fase III, com pesquisadores independentes, supervisionada pela FDA.

GLÁUCIO SOARES

Como é a metástase óssea

Um tipo de scan que é usado para ver se há metástase usa tracers, de materiais radioativos que produzem radiação gamma. Os raios gamma podem ser “fotografados” por equipamento especializado. Em certo sentido, é o oposto dos raios x. Nos raios x a fonte radioativa é externa ao corpo, atravessa o corpo e marca o filme que está do outro lado do seu corpo. No gamma a estratégia é a oposta: os raios vem de dentro e marcam o filme que está fora do corpo.

Usualmente, escanear os ossos é medida que só se pede a pessoas com cânceres avançados. Usualmente, nos Estados Unidos, urólogos e oncólogos não pedem qualquer tipo de scanning a pacientes com um Gleason de menos de 7 E um PSA de menos de 20 ng/mL.

Se o câncer se tornar sintomático, particularmente com dores, quase sempre se pede um scan.

As micrometástases não aparecem no scan; raramente aparecem antes de cinco anos delas existirem. Um scan negativo não quer dizer, com certeza, que não há metástase. Ela pode ser pequena demais para ser detectada. Se a micrometástase estiver abaixo do nível de detecção do equipamento usado, ela não aparecerá.

Abaixo vemos um scan de um paciente com câncer já metastizado e muito avançado.

Um scan que parece positivo não significa automaticamente câncer. Outras doenças também aparecem nos scans, como algumas artrites.

Os scans mostram que há problemas, mas nem sempre podem dizer quais os problemas.
Há tratamentos que impedem o avanço do câncer temporariamente, como os tratamentos hormonais. Há outros que ajudam os ossos. Há outros, muito usados, que reduzem a dor. Não obstante, continuamos aguardando progressos que permitam curar o câncer ou, pelo menos, impedir a metástase.

Quanto tempo até a metástase?

O grupo da Johns Hopkins, em Baltimore, fortaleceu uma série de análises estatísticas a respeito dos fatores de risco até tres marcadores:

1. a “volta” do PSA, também conhecida como “fracasso bioquímico”;
2. o aparecimento de metástases e
3. a morte

Produziram vários papers interessantes, que causaram impacto. Desde o primeiro, no fim da década de 90, até agora transcorreram mais dez anos para observação. O trabalho de Antonarakis e outros atualiza os resultados. A média do tempo da cirurgia até a “volta do PSA” foi de 4,2 anos, mas a média, nesses casos, é muito influenciada por valores extremos. Esse cálculo se aplica aos pacientes que tiveram a “volta do PSA”. Esses pacientes, em número de 774, a mediana do tempo até que desenvolvessem metástase foi de dez anos. Isso significa que aproximadamente metade desses 774 deve metástase antes de dez anos e metade depois. O PSA pode voltar depois de muitos anos. Em um dos pacientes voltou depois de 19 anos.
Porém, a volta do PSA é uma coisa e metástase é outra. Pouco mais de um terço (38%) chegou a esse nível pior. Nesse grupo o tempo até a “volta do PSA” foi menor: na média, 3,1 anos depois da cirurgia. A mediana era de 2 anos entre os que desenvolveram metástase. Quando a metástase foi constatada, a média dos PSAs era de 120 ng/mL. Esse número também pode ser muito alterado por valores extremos. Por isso a mediana era bem mais baixa, 35,4 ng/ml. Mas o PSA é de valor muito relativo como previsor da metástase. Apareceu metástase com PSA de 0,5 e com PSA de mais de dois mil. Com o passar do tempo, alguns dos que não tinham metástase terão, ao passo que outros morrerão de outras causas. A metástase também pode aparecer muito tempo depois da volta do PSA.
Há tres fatores que influenciam o tempo até a metástase (nos casos em que houve metástase).

1. o Escore Gleason;
2. quanto tempo levou da prostatectomia até que o PSA voltasse a ser detectável e
3. o PSADT, o tempo que o PSA leva para dobrar.

Essas variáveis são contínuas, ou seja desde o valor mais baixo até o valor mais alto pode haver valor em qualquer ponto, mas os autores preferiram usar pontos de corte. Os pontos de corte usualmente são escolhidos pela sua capacidade preditiva.
No Escore Gleason, separaram os com 8 e mais dos com menos de 8. Muitos usam 7, mas os autores preferiram o 8. O Gleason de 8 ou mais é um fator de risco porque dobra a probabilidade de que a metástase ocorra. Reitero que isso não quer dizer que todos abaixo de 8 tenham o mesmo risco, nem que todos os com 8 ou mais tenham o mesmo risco.
O tempo até a “volta do PSA” também foi dicotomizado em antes e depois de tres anos. A relação aí é negativa: quanto mais tempo, melhor. Nos casos em que o PSA voltou depois de tres anos, o risco de metástase é um terço do risco referente ao grupo no qual o PSA voltou mais cedo (incluíndo os que nunca obtiveram um resultado não detectável);
O PSADT, não obstante, é o fator que mais diferencia. Os pesquisadores usaram 3 meses ou menos (altíssima velocidade e um prognóstico muito negativo); de 3 a 8,9; de 9 a 14,9 e 15 ou mais. No caso do PSADT, mais tempo, melhor. No primeiro grupo, a mediana foi de 3 anos; no segundo (3-8,9 meses) a mediana foi de 7 anos; no grupo cujo PSA levava de 9 a 14,9 meses, a metástase aparecia depois de 16 anos, e no grupo com 15 meses ou mais, a metástase aparecia 21 anos depois.
Evidentemente, a combinação de resultados favoráveis altera os resultados individuais para melhor, o oposto se observando com resultados desfavoráveis (como Gleason 8 ou mais; pouco ou nenhum tempo até a volta do PSA, PSADT de tres meses ou menos). É isso o que a equipe pretende fazer para que os pacientes façam as suas decisões de tratamento baseados nas informações melhores e mais exatas.

A equipe que trabalhou nessa pesquisa está repleta de nomes conhecidos: E. S. Antonarakis, B. J. Trock, E. B. Humphreys, M. A. Carducci, P. C. Walsh, A. W. Partin e M. A. Eisenberger.

Avastin+Docetaxel=mais vida

Essa pesquisa é o que chamamos de Fase II: poucos pacientes voluntários, para determinar doses, toxicidade etc. e, sobretudo, se tem sentido fazer um estudo muito maior e muito mais caro. Foi feita por pesquisadores italianos.

Docetaxel (Taxotere) só começou a ser usado contra o câncer de próstata há poucos anos. Rapidamente se tornou um tratamento padrão para os cânceres mais avançados, aqueles que não respondem mais ao tratamento hormonal. Adianta e concede mais alguns meses de vida (em alguns casos, vários anos), mas depois de algum tempo os pacientes não respondem mais a esse tratamento e começam a piorar.

Os pesquisadores queriam saber se a combinação entre Avastin® (bevacizumab) e docetaxel (Taxotere®) adiantava em pacientes que já não respondiam ao tratamento hormonal e não respondiam ao docetaxel também. Fizeram o experimento com vinte pacientes que já tinham metástases. Dos vinte, onze responderam bem, com uma queda clara no PSA. Desses, quatro não respondiam mais ao docetaxel. Há, claro, efeitos colaterais, mas eles não foram maiores do que quando se usa só o docetaxel.

Creio que esses resultados interessarão os fabricantes de Avastin e será feita uma pesquisa Fase III (uns apenas com o tratamento convencional de docetaxel e outros com docetaxel mais Avastin) .

Os resultados foram publicados no European Urology de novembro deste ano.