Estatinas e o PSA

 

Recebi, da Dra. Sonia Ferraz de Andrade, um excelente artigo, de Nick Mulcahy que transcrevo abaixo:

Estatinas foram associadas a uma redução dos níveis de PSA, mas as implicações destes achados ainda são incertas e questionáveis

De acordo com um estudo observacional publicado no número on line de 28 de outubro do Journal of the National Cancer Institute, o uso de medicamentos da família das estatinas para o tratamento da hipercolesterolemia foi associado com uma mediana de redução de 4% dos níveis de antígeno prostático específico (PSA) (de 0,9 ng/mL para 0,86 ng/mL, em média) entre homens que não apresentavam câncer de próstata.

Esta redução foi mais acentuada — com mediana de redução de 17,4% — entre os homens que apresentavam os valores mais elevados de PSA e naqueles com maior declínio na concentração de lipoproteína de baixa densidade (LDL).

Os autores do estudo, liderados pelo Dr. Stephen J. Freedland, médico, professor adjunto de cirurgia da divisão de urologia na Duke University School of Medicine, em Durham, na Carolina do Norte, comentaram que o uso das estatinas também poderia “atrapalhar o rastreamento dessa doença, uma vez que alguns pacientes com câncer de próstata podem não ser reconhecidos por causa dos níveis reduzidos de PSA. Sendo assim, este fato deve ser levado em consideração em homens que fazem uso desta medicação”.

Porém, um editorial anexo — intitulado Prostate-Specific Antigen:A Misused and Maligned Prostate Cancer Biomarker — questiona a validade de um estudo observacional, inclusive a significância clínica de seus resultados; e diz que apenas um estudo clínico randomizado pode determinar se (e de que maneira) as estatinas influenciam os níveis de PSA.

Dados relatados e questionados

O estudo avaliou 1.214 homens sem câncer de próstata, que receberam estatina entre 1990 e 2006 no Durham Veterans Affairs Medical Center, na Carolina do Norte, e que possuíam uma dosagem de PSA (tinham feito o exame – GADS) nos 2 anos anteriores e no ano seguinte ao início da medicação.

A redução foi maior entre os homens cujo nível de PSA poderia torná-los candidatos a uma biópsia da próstata e naqueles que apresentaram redução mais acentuada das concentrações de LDL. A mediana de redução do PSA, após o início do uso da estatina, foi de 17,4%, especificamente nos indivíduos com níveis de PSA superiores a 2,5 ng/mL antes do início da medicação e entre os que se encontravam no maior quartil de redução das concentrações de LDL.

Contudo, de acordo com os autores do editorial liderados pelo Dr. Ian M Thompson, professor e chefe do departamento de urologia da University of Texas Health Sciences Center, em San Antonio, as maiores reduções entre os homens com os maiores níveis de PSA inicial foi conseqüência de um “fenômeno estatístico muito bem conhecido”, chamado de regressão à média. E declararam: “em poucas palavras: em qualquer amostra com medidas repetidas aqueles com valores maiores, na média, tendem a reduzir enquanto aqueles com valores mais baixos tendem a aumentar”.

O estudo também foi desafiado pela presença de um viés, ao excluir do banco de dados os homens que haviam recebido diagnóstico de câncer de próstata em uso de estatinas e que apresentaram elevação dos níveis de PSA (o que deve ter indicado a biópsia para o diagnóstico). Os autores do editorial comentaram que ao excluir estes usuários da medicação, seus valores elevados de PSA não fizeram parte do “bolo” estatístico.

O editorial também questionou o uso do PSA como uma “variável dicotômica”, na qual o PSA foi avaliado como normal ou elevado caso estivesse abaixo ou acima de um determinado valor (neste caso, 2,5 ng/mL). E comentaram: “reconhecemos que os valores de PSA freqüentemente são analisados de maneira dicotômica, uma prática que nós desencorajamos com veemência com base nas imensas evidências de que se trata de um marcador de risco de natureza contínua”. (usar dicotomias simplifica, mas perde informação – GADS)

E talvez o mais importante: o grupo de autores do editorial duvida do valor clínico destes achados. Em uma tentativa de tornar os achados deste estudo clinicamente significativos, eles utilizaram a calculadora de riscos do Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), uma ferramenta que faz uso de “várias medidas de risco” (inclusive o PSA), e não encontraram nenhum resultado impressionante. Este grupo de pesquisadores utilizou este instrumento em uma amostra de pacientes em uso de estatina que, de maneira semelhante ao trabalho do Dr. Freedland, apresentou redução dos níveis de PSA.

O editorial conclui: “a partir do valor que representa a maior faixa de risco (> 4,0 ng/mL), suponhamos que um homem que apresente um PSA de 4,5 e que comece a fazer uso de estatina; considerando-se a mediana absoluta de redução (0,6 ng/mL) haveria uma redução para 3,9 ng/mL. Supondo que este paciente tenha 60 anos e não possua nenhum outro fator de risco, seu risco calculado de câncer de próstata cai de 37% para 34% e o risco de câncer de próstata de alto grau de 8% para 7%. Essas modificações não têm significância clínica”.

Será que as reduções no PSA levaram a uma redução no risco de câncer?

Os autores do estudo destacaram que “algumas evidências” sugerem que o tratamento com estatinas previne contra o câncer de próstata, em especial as formas avançadas desta doença. Entretanto, como eles já haviam dito e o Medscape Oncology relatado previamente, estes indícios são confusos e inconclusivos. Até agora, de acordo com o editorial, não existem evidências de que as estatinas reduzem os níveis de PSA e o risco de câncer de próstata. Como relatado anteriormente também pelo Medscape Oncology, a finasterida (Propecia, Merck) se mostrou capaz de reduzir os riscos desta doença, mas este medicamento “não é eficaz para o seu tratamento”, como também ressalta o mesmo editorial.  Os pesquisadores concluem que “utilizar o PSA como o principal marcador para o risco de câncer de próstata pode, em última análise, ser correto em algumas situações, mas atualmente existe pouca ou nenhuma evidência que apóie esta prática”.

O Dr. Freedland não debateu este ponto: “existem dados que apóiem este emprego [utilizar o PSA como o principal marcador para o risco de câncer de próstata]? Nenhum que eu tenha conhecimento. Porém, se isso acontecer, traria muitos benefícios tanto para os clínicos quanto para aos pacientes”.

Mais pesquisas são necessárias — mas de que tipo?

Os autores do estudo declararam que “são necessárias mais pesquisas para avaliar a significância clínica da redução dos valores de PSA promovida pelo uso das estatinas”.

Eles comentaram ainda que “estes achados, se confirmados por outros estudos, podem garantir a necessidade da investigação dos mecanismos biológicos através dos quais as estatinas promovem a redução dos níveis de PSA e o quanto estas drogas influenciam diretamente sobre a biologia deste órgão. O mais importante do ponto de vista clínico, devido ao amplo uso destes medicamentos e da realização deste exame, é o efeito potencial que a medicação pode exercer reduzindo a detecção do câncer de próstata, o que precisa ser quantificado de maneira adequada”.

Os autores do editorial não discutem nem debatem sobre a importância de estudos biológicos sobre os efeitos das estatinas sobre a próstata. Contudo, declararam eles, “a questão mais importante é qual o real papel das estatinas podem exercer de forma preventiva, terapêutica ou apenas reduzindo os níveis do PSA”. Ensaios clínicos de larga escala sobre prevenção são caros e os terapêuticos “não ficam atrás”, com necessidade de uma década de acompanhamento, além de uma biópsia ao término para descartar um “viés de diagnóstico”. Concluíram, enfim, que avaliar o quanto as estatinas interferem no PSA requer um ensaio clínico randomizado. “Apenas um ensaio clínico randomizado, com resultados avaliados através de biópsias poderá determinar se as estatinas realmente interferem no risco de câncer de próstata”.

O estudo foi patrocinado pelo Department of Veterans Affairs, Department of Defense Prostate Cancer Research Program e pelo prêmio da American Urological Association Foundation/Astellas Rising Star in Urology Award. Os autores declararam não possuírem conflito de interesses.

J Natl Cancer Inst. 2008;100:1487-1488, 1511-1518.